TGF-β1和TβRⅡ在胰腺癌组织中的表达及临床意义
作者：张俐△ 袁世珍 徐克强
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院(广州，510120)
关键词：胰腺癌；转化生长因子β1(TGF-β1)；转化生长因子βⅡ受体(TβRⅡ)；免疫组化
New Page 1
【摘要】目的：对人胰腺癌中转化生长因子β1(TGF-β1)及其Ⅱ型受体(TβRⅡ)的表达进行研究，探讨其与胰腺癌进展、转移的关系。方法：应用SABC免疫组化方法检测TGF-β1、TβRⅡ在10例正常胰腺，13例慢性胰腺炎和36例胰腺癌中的表达。结果：1.TGF-β1、TβRⅡ阳性率在正常胰腺均为10.0%，慢性胰腺炎中分别为7.7%、15.4%，胰腺癌中分别为44.4%、47.2%，胰腺癌中的阳性率明显高于前两组(P<0.05))；2.TGF-β1、TβRⅡ的表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤的大小、位置、组织学分级无关(P>0.05)，与临床分期相关(P<0.001)；3.TGF-β1、TβRⅡ在胰腺癌中共同阳性率为36.1%，其共同表达与胰腺癌的组织学分级和临床分期有关(P<0.001)。结论：单独检测TGF-β1、TβRⅡ的表达对判断胰腺癌的进展、转移趋势有参考价值；二者共同表达对判断胰腺癌的恶性程度及进展、转移趋势有参考价值。
, http://www.100md.com
中图号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)02-0208-03
Expression and significance of TGF-β1 and TβRⅡ
in human pancreatic ductal adenocarcinoma
ZHANG Li, YUAN Shi-zhen XU Ke-qiang
Division of Gastroenterology,Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou,510120,China
【Abstrct】 Purpose:To explore the relationship of both expression of TGF-β1 and TβRⅡ and Progression,metastases of pancreatic cancer.Method:Using strepto-advidinbiotin complex(SABC)method,TGF-β1 and TβRⅡ expression in 10 huma with normal pancreas,13 with chronic pancreatitis and 36 with pancreatic ductal adenocarcinoma was examined immunohistochemically.Results:1)TGF-β1 positive rate was 10.0% ,7.7% and 44.4% ,respectively and TβRⅡ positive rate was 10.0% ,15.4% and 47.2% ,respectively in the normal pancreas,chronic pancreatitis and pancreatic cancer.The two protein positive rate in pancreatic cancer was increased significantly compared with normal pancreas and chronic pancreatitis(P<0.05).2)TGF-β1 and TβRⅡ expression was not related to the age,sex of the patients,and site,size and histopathological grade of tumors(P>0.05)， but related to clinical stage of tumor(P<0.001).3)Comexprexxion rate of TGF-β1 and TβRⅡ was 36.1% (13/36).The coexpression in pancreatic cancer was correlated to the histopathological grade and clinical stage of tumors(P<0.001).Conclusion:It will be usful to detect the expression of TGF-β1 and TβRⅡ in the human pancreatic cancer, for assess the progression and metases of pancreatic cancer.Examining coexpreaaion of TGF-β1 and TβRⅡ in pancreatic cancer will be helpful to evaluate its malignant degree,progresion and metastases.
, 百拇医药
Key Words: Pancreatic cancer;Transforming growth factor-β1(TGF-β1);Type Ⅱ of transforming growth factor-β receptor(TβRⅡ )； Immunohischemistry
胰腺癌是一种恶性程度高、预后极差的肿瘤之一。因其早期诊断困难，进展快，治疗效果差。在西方国家，胰腺癌死亡率居癌症死亡率的第4位或第5位。5年生存率仅1%～2%，确诊病人的平均中位生存期仅3～4个月[1]。
目前，对胰腺癌的生物学行为和其进展、侵袭的原因仍了解甚少。有研究表明表皮生长因子受体(EGFR)和它的配体表皮生长因子(EGF)和TGF-α可促进胰腺癌的生长，其共同表达与胰腺癌的进展有关[2]。提示生长因子及受体表达的异常可能与胰腺癌的发生发展有关。TGF-β1和TβRⅡ是生长因子另一家族的成员，研究表明，在体外TGF-β1可抑制鼠和人的胰腺癌细胞株生长[3]。TGF-β1对体内胰腺癌细胞作用怎样，国内研究甚少，国内未见报道。本研究通过检测此两种蛋白在正常胰腺、慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌(PC)中的表达，探讨其与胰腺癌进展、转移的关系。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1 标本来源
收集1990年1月～1997年12月孙逸仙纪念医院、广州市一医院、衡阳医学院附属医院病理科存档胰腺组织蜡块，正常胰腺10例(男6例，女4例外，平均年龄48.6±8.5岁)，慢性胰腺炎13例(男9例，女4例，平均年龄52.4±10.3岁)，其中1例有导管扩张伴乳头状不典型增生，胰腺癌36例(男24，女12例，平均年龄54.1±8.9岁)均为导管腺癌(组织学分级：1级10例、2级16例、3级10例，临床分期：Ⅰ+Ⅱ期16例、Ⅲ+Ⅳ期20例)，3组在性别、年龄分布上无显著差异(P>0.05)
1.2 方法
采用SABC法进行免疫组化染色。试剂：一抗：兔抗人TGF-β1抗原多抗，兔抗人TβRⅡ多抗，美国Santa公司产品；ABC.Kit：博士德公司产品。用TGF-β1阳性的乳腺癌、TβRⅡ阳性的胃癌分别作TGF-β1、TβRⅡ的阳性对照，以PBS替代一抗作阴性对照。
, 百拇医药
1.3 免疫组化结果判定标准
阳性标准参照Friess[4]和Hirayama[5]标准稍加修改：染色强度在×100倍镜下清楚可见棕黄色染色，阳性细胞率>10%者定为阳性，否则为阴性。
1.4 统计学处理
率的比较用χ2检验或确切概率检验，相关关系用等级相关分析。
2 结果
2.1 TGF-β1、TβRⅡ的表达
2.1.1 正常胰腺、CP、PC中的表达(表1)
表1 正常胰腺、CP、PC中TGF-β1、TβRⅡ的表达
, 百拇医药
分组
例数
TGF-β1阳性数(%)
TβRII阳性数(%)
正常
10
1(10.0)
1(10.0)
CP
13
1(7.7)*
2(15.4)*
, http://www.100md.com
PC
36
16(44.4)＃
17(47.2)＃
*CP组与正常组比较差异无显著性(P>0.05)；
＃PC组与其它两组比较差异均有显著性(P<0.05)
TGF-β1、TβRⅡ在PC中阳性细胞胞浆或胞膜呈棕黄(褐)色，阳性颗粒粗细不等(图1，图2)；阴性细胞胞膜、胞浆不着色，胞核呈紫蓝色。正常胰腺组织中可见少量散在腺泡细胞胞浆着色，1例CP中扩张的导管上皮细胞及增生小导管上皮细胞阳性(图3)。1例胰腺癌癌旁变性的腺泡细胞和导管细胞呈阳性着色。
, http://www.100md.com
图1 低分化腺癌细胞浆TGF-β1表达SABC染色×400
图2 高分化腺癌细胞膜TβRⅡ表达SABC染色×200
图3 慢性胰腺炎部分扩张伴不典型增生上皮细胞
TGFβ1TβRⅡ表达SABC染色×200
2.1.2 TGF-β1、TβRⅡ表达与胰腺癌临床、病理特征的关系
TGF-β1、TβRⅡ的表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无明显关系(P>0.05)与临床分期有关(P<0.001)。详见表2。
表2 TGF-β1、TβRⅡ表达与胰腺癌临床、病理特征的关系
临床病理特征
, http://www.100md.com
例数
TGF-β1
TβRⅡ
阳性数(%)
P值
阳性数(%)
P值
年龄：≥50
30
14(46.7)
>0.05
14(46.7)
>0.05
, http://www.100md.com
(岁)<50
6
2(33.3)
3(50.0)
性别：男
24
10(41.7)
>0.05
11(45.8)
>0.05
女
12
6(50.0)
, http://www.100md.com
6(50.0)
部位：头部
28
12(42.9)
>0.05
13(46.4)
>0.05
其它
8
4(50.0)
4(50.0)
大小：≥3
29
, 百拇医药
13(44.8)
>0.05
14(49.8)
>0.05
(cm)<3
7
3(42.9)
3(42.9)
组织学分级：1
10
4(40.0)
>0.05
, 百拇医药 3(30.0)
>0.05
2
16
6(37.5)
8(50.0)
3
10
6(60.0)
6(60.0)
临床分期：Ⅰ+Ⅱ
16
2(12.5)
, http://www.100md.com
<0.001
2(12.5)
<0.001
Ⅲ+Ⅳ
20
14(70.0)
15(75.0)
2.2 TGF-β1、TβRⅡ协同表达的关系
TGF-β1、TβRⅡ共同表达率为36.1%(13/36)，二者在PC中的表达呈高度正相关(r=0.6096,P<0.001)；13例共同阳性者，11例组织学分级为2，3级，临床分期为Ⅲ+Ⅳ期，其共同表达与PC的组织学分级、临床分期有关(P<0.001)。见表3。表3 TGF-β1与TβRⅡ在PC中表达的关系
, 百拇医药
组织
例数
TβRⅡ
+
-
TGF-β1(+)
16
13
3
TGF-β1(-)
20
4
16
, 百拇医药
3 讨论
TGF-β1分子量为25KD，是由两个分子量为12KD的单体分子通过链间二硫键连接成的二聚体。它对细胞的增殖、分化起双重调节作用，还在血管生成、损伤修复、免疫抑制、细胞外基质形成、纤维化和肿瘤的发生中起重要作用[6]。
研究表明，在胃癌、乳腺癌、甲状腺癌中有TGF-β1的过表达，其过度表达提示与肿瘤的进展、预后有关[5，7，8]。我们的研究发现通过与正常胰腺、慢性胰腺炎组比较，人胰腺癌组织中TGF-β1呈过表达，这与国外作者报道结果一致，其过度表达可能是TGF-β1合成增加或释放机制改变有关[4]。本研究表明TGF-β1的过度表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无关，与其临床分期有关。TGF-β1在Ⅲ+Ⅳ期的胰腺癌中的阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ期者，提示TGF-β1的过度表达与胰腺癌的进展、转移有关。TGF-β1在胰腺癌中的作用机制仍不太清楚，可能与：(1)由于TGF-β1在体内刺激血管生成和明显的免疫抑制功能，增加了肿瘤的血液供应，抑制对肿瘤识别的细胞溶解的免疫机制[9]；(2)增加粘附分子和细胞外基质的表达，从而增强肿瘤细胞转移的潜能[10]；(3)胰腺癌细胞在体内也许逃避TGF-β1介导的生长抑制作用，而发挥TGF-β1介导的促进胰腺癌细胞生长的旁分泌作用[11]有关。研究还发现1例慢性胰腺炎中扩张伴不典型增生的导管上皮细胞有TGF-β1、TβRⅡ共同表达，其表达是否与细胞的增殖和癌变有关，因例数太少，本例又无随访资料，此问题有待进一步研究。
, http://www.100md.com
胰腺癌细胞在体内对TGF-β1有反应，必须表达TβR。TβRⅡ分子量为75KD，由细胞外受体结合区、跨膜区及具有丝/苏氨酸激酶活性的复合物胞浆区组成[12]。TβRⅡ在TGF-β1介导的信号传导中起关键作用。我们的研究发现通过与正常胰腺、慢性胰腺炎组比较，TβRⅡ在胰腺癌中呈过度表达，其过度表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无关，而与临床分期有关。这与Lu的报道一致[11]。TGF-β1与TβRⅡ共同表达，允许TGF-β1与TβRⅡ结合，再通过TβRⅠ传递信号，激活有核原癌基因，促进细胞增殖分化[13]。我们研究发现TGF-β1与TβRⅡ在胰腺癌中共同阳性率为36.1%，二者在胰腺癌中的表达呈正相关，提示二者对胰腺癌的发生可能有协同作用。TGF-β1与TβRⅡ共同表达与胰腺癌的组织学分级及临床分期明显相关，其共同表达提示胰腺癌恶性程度高、疾病进展快和转移潜能大。
综上所述，本文结果提示检测TGF-β1与TβRⅡ在胰腺癌中表达，对判断胰腺癌的恶性程度、病程进展、转移趋势有一定参考价值。
, http://www.100md.com
Δ国内访问学者，现在湖南省衡阳医学院第二附属医院工作(421001)
基金项目：美国中华医学基金会(CMB)资助课题
参考文献
1 陈瑞芬，等，编著.胰腺疾病及病理〔M〕.第一版，北京：世界图书出版公司.1997：41-42.
2 Yamanaka Y,Frieww H,Kobrin MS,et al.Coespression of epidermal growth factor receptor and ligands in human pancreatic cancer is associated with enhanced tumor aggressiveness〔J〕.Anticancer Res,1993,13(3):565-569.
, 百拇医药 3 Baldwin RL,Korc M.Growth inhibition of human pancreatic carcinoma cells by transforming growth factor-betal〔J〕.Growth Factor,1993,8:23-34.
4 Friess H,Yamanka Y,Buchler M,et al.Enhanced expression of transforming growth factor-beta isoforms in pancreatic cancer correlates with decreasd survival〔J〕.Gastroenterology,1993,105:1846-1856.
5 Hirayama D,Fujimori T,Satonaka K,et al.Immunohisto-chemical study of epidermal growth factor and transgorming growth factor-beta in the penetrating type of early gastic cancer〔J〕.Human Pathol,1992,23:681-685.
, http://www.100md.com
6 Massague J,Cheifetzs S,Laiho M,et al.Transforming growth factor-beta〔J〕.Cabcer Surveyes,1992,12:81-103.
7 Girsch SM,Memoli VA,Stukel TA,et al.Immunohistochemical stainig for transforming growth factor-beta 1 associated with disease progression in huma breast cancer〔J〕.Cancer Res,1992,52:6949-6952.
8 Jasani B.Wyllie FS,Wright PA,et al,Immunohistochemically detectable TGF-beta is associated with malignancy in thyroid epithelial neoplasia〔J〕.Growth Factor,990，02:149～ 155
, 百拇医药
9 Spor MB,Roberts AB.Transforming growth factor- beta:recent progress and new challenges〔J〕.J Cell Biol,1992,118:1017～ 1021.
10 Roberts AB,Sporn MB,Assoian RK,et al.Transforming growth factor type- beta:rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1986,83:4167～ 4171.
11 Lu Z,Friess H,Grader HU,et al,Presence of two signamling TGF- beta receptors in human pancreatic cancer correlates with advanced tumor stage〔J〕.Dig Dis Sci,1997,42(10):2054～ 2063
, http://www.100md.com
12 Attisano L,Wrana JL,Lopez CF,et al.Transforming growth factor- beta rscepors and actions〔J〕.Biochim Biophys ACTA,1994:1222:71～ 80.
13 Korc M.Growth factors and pancreatic cancer.In:Beger GH,Buchler MW, Schoenberg MH. Editors. Cancer of the pancreas 〔M〕.Ulm:Universitatsverlag Ulm Ging H,1996:135～ 142.
收稿日期：1998-07-23；修回日期：1998-10-07, http://www.100md.com
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院(广州，510120)
关键词：胰腺癌；转化生长因子β1(TGF-β1)；转化生长因子βⅡ受体(TβRⅡ)；免疫组化
New Page 1
【摘要】目的：对人胰腺癌中转化生长因子β1(TGF-β1)及其Ⅱ型受体(TβRⅡ)的表达进行研究，探讨其与胰腺癌进展、转移的关系。方法：应用SABC免疫组化方法检测TGF-β1、TβRⅡ在10例正常胰腺，13例慢性胰腺炎和36例胰腺癌中的表达。结果：1.TGF-β1、TβRⅡ阳性率在正常胰腺均为10.0%，慢性胰腺炎中分别为7.7%、15.4%，胰腺癌中分别为44.4%、47.2%，胰腺癌中的阳性率明显高于前两组(P<0.05))；2.TGF-β1、TβRⅡ的表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤的大小、位置、组织学分级无关(P>0.05)，与临床分期相关(P<0.001)；3.TGF-β1、TβRⅡ在胰腺癌中共同阳性率为36.1%，其共同表达与胰腺癌的组织学分级和临床分期有关(P<0.001)。结论：单独检测TGF-β1、TβRⅡ的表达对判断胰腺癌的进展、转移趋势有参考价值；二者共同表达对判断胰腺癌的恶性程度及进展、转移趋势有参考价值。
, http://www.100md.com
中图号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)02-0208-03
Expression and significance of TGF-β1 and TβRⅡ
in human pancreatic ductal adenocarcinoma
ZHANG Li, YUAN Shi-zhen XU Ke-qiang
Division of Gastroenterology,Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou,510120,China
【Abstrct】 Purpose:To explore the relationship of both expression of TGF-β1 and TβRⅡ and Progression,metastases of pancreatic cancer.Method:Using strepto-advidinbiotin complex(SABC)method,TGF-β1 and TβRⅡ expression in 10 huma with normal pancreas,13 with chronic pancreatitis and 36 with pancreatic ductal adenocarcinoma was examined immunohistochemically.Results:1)TGF-β1 positive rate was 10.0% ,7.7% and 44.4% ,respectively and TβRⅡ positive rate was 10.0% ,15.4% and 47.2% ,respectively in the normal pancreas,chronic pancreatitis and pancreatic cancer.The two protein positive rate in pancreatic cancer was increased significantly compared with normal pancreas and chronic pancreatitis(P<0.05).2)TGF-β1 and TβRⅡ expression was not related to the age,sex of the patients,and site,size and histopathological grade of tumors(P>0.05)， but related to clinical stage of tumor(P<0.001).3)Comexprexxion rate of TGF-β1 and TβRⅡ was 36.1% (13/36).The coexpression in pancreatic cancer was correlated to the histopathological grade and clinical stage of tumors(P<0.001).Conclusion:It will be usful to detect the expression of TGF-β1 and TβRⅡ in the human pancreatic cancer, for assess the progression and metases of pancreatic cancer.Examining coexpreaaion of TGF-β1 and TβRⅡ in pancreatic cancer will be helpful to evaluate its malignant degree,progresion and metastases.
, 百拇医药
Key Words: Pancreatic cancer;Transforming growth factor-β1(TGF-β1);Type Ⅱ of transforming growth factor-β receptor(TβRⅡ )； Immunohischemistry
胰腺癌是一种恶性程度高、预后极差的肿瘤之一。因其早期诊断困难，进展快，治疗效果差。在西方国家，胰腺癌死亡率居癌症死亡率的第4位或第5位。5年生存率仅1%～2%，确诊病人的平均中位生存期仅3～4个月[1]。
目前，对胰腺癌的生物学行为和其进展、侵袭的原因仍了解甚少。有研究表明表皮生长因子受体(EGFR)和它的配体表皮生长因子(EGF)和TGF-α可促进胰腺癌的生长，其共同表达与胰腺癌的进展有关[2]。提示生长因子及受体表达的异常可能与胰腺癌的发生发展有关。TGF-β1和TβRⅡ是生长因子另一家族的成员，研究表明，在体外TGF-β1可抑制鼠和人的胰腺癌细胞株生长[3]。TGF-β1对体内胰腺癌细胞作用怎样，国内研究甚少，国内未见报道。本研究通过检测此两种蛋白在正常胰腺、慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌(PC)中的表达，探讨其与胰腺癌进展、转移的关系。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1 标本来源
收集1990年1月～1997年12月孙逸仙纪念医院、广州市一医院、衡阳医学院附属医院病理科存档胰腺组织蜡块，正常胰腺10例(男6例，女4例外，平均年龄48.6±8.5岁)，慢性胰腺炎13例(男9例，女4例，平均年龄52.4±10.3岁)，其中1例有导管扩张伴乳头状不典型增生，胰腺癌36例(男24，女12例，平均年龄54.1±8.9岁)均为导管腺癌(组织学分级：1级10例、2级16例、3级10例，临床分期：Ⅰ+Ⅱ期16例、Ⅲ+Ⅳ期20例)，3组在性别、年龄分布上无显著差异(P>0.05)
1.2 方法
采用SABC法进行免疫组化染色。试剂：一抗：兔抗人TGF-β1抗原多抗，兔抗人TβRⅡ多抗，美国Santa公司产品；ABC.Kit：博士德公司产品。用TGF-β1阳性的乳腺癌、TβRⅡ阳性的胃癌分别作TGF-β1、TβRⅡ的阳性对照，以PBS替代一抗作阴性对照。
, 百拇医药
1.3 免疫组化结果判定标准
阳性标准参照Friess[4]和Hirayama[5]标准稍加修改：染色强度在×100倍镜下清楚可见棕黄色染色，阳性细胞率>10%者定为阳性，否则为阴性。
1.4 统计学处理
率的比较用χ2检验或确切概率检验，相关关系用等级相关分析。
2 结果
2.1 TGF-β1、TβRⅡ的表达
2.1.1 正常胰腺、CP、PC中的表达(表1)
表1 正常胰腺、CP、PC中TGF-β1、TβRⅡ的表达
, 百拇医药
分组
例数
TGF-β1阳性数(%)
TβRII阳性数(%)
正常
10
1(10.0)
1(10.0)
CP
13
1(7.7)*
2(15.4)*
, http://www.100md.com
PC
36
16(44.4)＃
17(47.2)＃
*CP组与正常组比较差异无显著性(P>0.05)；
＃PC组与其它两组比较差异均有显著性(P<0.05)
TGF-β1、TβRⅡ在PC中阳性细胞胞浆或胞膜呈棕黄(褐)色，阳性颗粒粗细不等(图1，图2)；阴性细胞胞膜、胞浆不着色，胞核呈紫蓝色。正常胰腺组织中可见少量散在腺泡细胞胞浆着色，1例CP中扩张的导管上皮细胞及增生小导管上皮细胞阳性(图3)。1例胰腺癌癌旁变性的腺泡细胞和导管细胞呈阳性着色。
, http://www.100md.com
图1 低分化腺癌细胞浆TGF-β1表达SABC染色×400
图2 高分化腺癌细胞膜TβRⅡ表达SABC染色×200
图3 慢性胰腺炎部分扩张伴不典型增生上皮细胞
TGFβ1TβRⅡ表达SABC染色×200
2.1.2 TGF-β1、TβRⅡ表达与胰腺癌临床、病理特征的关系
TGF-β1、TβRⅡ的表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无明显关系(P>0.05)与临床分期有关(P<0.001)。详见表2。
表2 TGF-β1、TβRⅡ表达与胰腺癌临床、病理特征的关系
临床病理特征
, http://www.100md.com
例数
TGF-β1
TβRⅡ
阳性数(%)
P值
阳性数(%)
P值
年龄：≥50
30
14(46.7)
>0.05
14(46.7)
>0.05
, http://www.100md.com
(岁)<50
6
2(33.3)
3(50.0)
性别：男
24
10(41.7)
>0.05
11(45.8)
>0.05
女
12
6(50.0)
, http://www.100md.com
6(50.0)
部位：头部
28
12(42.9)
>0.05
13(46.4)
>0.05
其它
8
4(50.0)
4(50.0)
大小：≥3
29
, 百拇医药
13(44.8)
>0.05
14(49.8)
>0.05
(cm)<3
7
3(42.9)
3(42.9)
组织学分级：1
10
4(40.0)
>0.05
, 百拇医药 3(30.0)
>0.05
2
16
6(37.5)
8(50.0)
3
10
6(60.0)
6(60.0)
临床分期：Ⅰ+Ⅱ
16
2(12.5)
, http://www.100md.com
<0.001
2(12.5)
<0.001
Ⅲ+Ⅳ
20
14(70.0)
15(75.0)
2.2 TGF-β1、TβRⅡ协同表达的关系
TGF-β1、TβRⅡ共同表达率为36.1%(13/36)，二者在PC中的表达呈高度正相关(r=0.6096,P<0.001)；13例共同阳性者，11例组织学分级为2，3级，临床分期为Ⅲ+Ⅳ期，其共同表达与PC的组织学分级、临床分期有关(P<0.001)。见表3。表3 TGF-β1与TβRⅡ在PC中表达的关系
, 百拇医药
组织
例数
TβRⅡ
+
-
TGF-β1(+)
16
13
3
TGF-β1(-)
20
4
16
, 百拇医药
3 讨论
TGF-β1分子量为25KD，是由两个分子量为12KD的单体分子通过链间二硫键连接成的二聚体。它对细胞的增殖、分化起双重调节作用，还在血管生成、损伤修复、免疫抑制、细胞外基质形成、纤维化和肿瘤的发生中起重要作用[6]。
研究表明，在胃癌、乳腺癌、甲状腺癌中有TGF-β1的过表达，其过度表达提示与肿瘤的进展、预后有关[5，7，8]。我们的研究发现通过与正常胰腺、慢性胰腺炎组比较，人胰腺癌组织中TGF-β1呈过表达，这与国外作者报道结果一致，其过度表达可能是TGF-β1合成增加或释放机制改变有关[4]。本研究表明TGF-β1的过度表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无关，与其临床分期有关。TGF-β1在Ⅲ+Ⅳ期的胰腺癌中的阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ期者，提示TGF-β1的过度表达与胰腺癌的进展、转移有关。TGF-β1在胰腺癌中的作用机制仍不太清楚，可能与：(1)由于TGF-β1在体内刺激血管生成和明显的免疫抑制功能，增加了肿瘤的血液供应，抑制对肿瘤识别的细胞溶解的免疫机制[9]；(2)增加粘附分子和细胞外基质的表达，从而增强肿瘤细胞转移的潜能[10]；(3)胰腺癌细胞在体内也许逃避TGF-β1介导的生长抑制作用，而发挥TGF-β1介导的促进胰腺癌细胞生长的旁分泌作用[11]有关。研究还发现1例慢性胰腺炎中扩张伴不典型增生的导管上皮细胞有TGF-β1、TβRⅡ共同表达，其表达是否与细胞的增殖和癌变有关，因例数太少，本例又无随访资料，此问题有待进一步研究。
, http://www.100md.com
胰腺癌细胞在体内对TGF-β1有反应，必须表达TβR。TβRⅡ分子量为75KD，由细胞外受体结合区、跨膜区及具有丝/苏氨酸激酶活性的复合物胞浆区组成[12]。TβRⅡ在TGF-β1介导的信号传导中起关键作用。我们的研究发现通过与正常胰腺、慢性胰腺炎组比较，TβRⅡ在胰腺癌中呈过度表达，其过度表达与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学分级无关，而与临床分期有关。这与Lu的报道一致[11]。TGF-β1与TβRⅡ共同表达，允许TGF-β1与TβRⅡ结合，再通过TβRⅠ传递信号，激活有核原癌基因，促进细胞增殖分化[13]。我们研究发现TGF-β1与TβRⅡ在胰腺癌中共同阳性率为36.1%，二者在胰腺癌中的表达呈正相关，提示二者对胰腺癌的发生可能有协同作用。TGF-β1与TβRⅡ共同表达与胰腺癌的组织学分级及临床分期明显相关，其共同表达提示胰腺癌恶性程度高、疾病进展快和转移潜能大。
综上所述，本文结果提示检测TGF-β1与TβRⅡ在胰腺癌中表达，对判断胰腺癌的恶性程度、病程进展、转移趋势有一定参考价值。
, http://www.100md.com
Δ国内访问学者，现在湖南省衡阳医学院第二附属医院工作(421001)
基金项目：美国中华医学基金会(CMB)资助课题
参考文献
1 陈瑞芬，等，编著.胰腺疾病及病理〔M〕.第一版，北京：世界图书出版公司.1997：41-42.
2 Yamanaka Y,Frieww H,Kobrin MS,et al.Coespression of epidermal growth factor receptor and ligands in human pancreatic cancer is associated with enhanced tumor aggressiveness〔J〕.Anticancer Res,1993,13(3):565-569.
, 百拇医药 3 Baldwin RL,Korc M.Growth inhibition of human pancreatic carcinoma cells by transforming growth factor-betal〔J〕.Growth Factor,1993,8:23-34.
4 Friess H,Yamanka Y,Buchler M,et al.Enhanced expression of transforming growth factor-beta isoforms in pancreatic cancer correlates with decreasd survival〔J〕.Gastroenterology,1993,105:1846-1856.
5 Hirayama D,Fujimori T,Satonaka K,et al.Immunohisto-chemical study of epidermal growth factor and transgorming growth factor-beta in the penetrating type of early gastic cancer〔J〕.Human Pathol,1992,23:681-685.
, http://www.100md.com
6 Massague J,Cheifetzs S,Laiho M,et al.Transforming growth factor-beta〔J〕.Cabcer Surveyes,1992,12:81-103.
7 Girsch SM,Memoli VA,Stukel TA,et al.Immunohistochemical stainig for transforming growth factor-beta 1 associated with disease progression in huma breast cancer〔J〕.Cancer Res,1992,52:6949-6952.
8 Jasani B.Wyllie FS,Wright PA,et al,Immunohistochemically detectable TGF-beta is associated with malignancy in thyroid epithelial neoplasia〔J〕.Growth Factor,990，02:149～ 155
, 百拇医药
9 Spor MB,Roberts AB.Transforming growth factor- beta:recent progress and new challenges〔J〕.J Cell Biol,1992,118:1017～ 1021.
10 Roberts AB,Sporn MB,Assoian RK,et al.Transforming growth factor type- beta:rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1986,83:4167～ 4171.
11 Lu Z,Friess H,Grader HU,et al,Presence of two signamling TGF- beta receptors in human pancreatic cancer correlates with advanced tumor stage〔J〕.Dig Dis Sci,1997,42(10):2054～ 2063
, http://www.100md.com
12 Attisano L,Wrana JL,Lopez CF,et al.Transforming growth factor- beta rscepors and actions〔J〕.Biochim Biophys ACTA,1994:1222:71～ 80.
13 Korc M.Growth factors and pancreatic cancer.In:Beger GH,Buchler MW, Schoenberg MH. Editors. Cancer of the pancreas 〔M〕.Ulm:Universitatsverlag Ulm Ging H,1996:135～ 142.
收稿日期：1998-07-23；修回日期：1998-10-07, http://www.100md.com